Introdução

Leucemia é uma Neoplasia que afeta a medula óssea, órgão responsável pela produção das células sanguíneas.  Em uma medula saudável, as células-tronco passam por um processo de maturação e diferenciação, resultando em células maduras como os leucócitos, as plaquetas e as hemácias.

Na Leucemia Mieloide Aguda (LMA), as células da medula sofrem mutações genéticas que causam uma proliferação de uma célula mieloide imatura de longa vida anormalmente diferenciada, chamada de blasto. Os blastos se multiplicam rapidamente e resultam em números circulantes altos no sangue e substituição da medula óssea por células malignas.

A multiplicação desenfreada dos blastos atrapalha a maturação normal das células medulares causando anemia, redução dos glóbulos brancos e plaquetopenia.

Incidência

A Leucemia Mieloide Aguda é a leucemia aguda mais comum em adultos, correspondendo a cerca de 80% dos casos nesse grupo etário.

Nos Estados Unidos, a incidência varia de 3-5 casos por 100.000 habitantes. A incidência de LMA aumenta com a idade, de cerca de 1,3 por 100.000 habitantes em pacientes com menos de 65 anos de idade, para 12,2 casos por 100.000 habitantes nos maiores de 65 anos. Entre 2008 e 2017, o Brasil teve cerca de 63 mil mortes por leucemias, sendo que 36% foram causadas pela LMA.

Fatores de Risco

A LMA tem sido associada a diversos fatores ambientais, tais como :

- Exposição a produtos químicos como Benzeno (produtos industriais e derivados de petroleo), fertilizantes

- Exposição à radiação, como risco ocupacional na manipulação aparelhos com radioativos

- Tabagismo

- Quimioterapia / radioterapias prévias

- Infecções virais como HIV

- Outras doenças hematológicas como Mielodisplasia, neoplasias mieloproliferativas

Anormalidades cromossômicas específicas podem ser identificadas em mais da metade dos casos de LMA, incluindo translocações recorrentes, rearranjos e ganho ou perda de cromossomos inteiros ou porções de cromossomos.

Sinais e sintomas

Os principais sinais e sintomas da doença estão relacionadas ao quadro de citopenias:

- Anemia: fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço

- Trombocitopenia : sangramento da mucosa, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Alguns casos, podem ocorrer hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.

- Granulocitopenia (neutropenia) pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.                          

Diagnóstico

A LMA deve ser suspeitada em qualquer indivíduo com blastos circulantes (células mieloides imaturas), citopenias inexplicáveis ??(com ou sem sintomas relacionados, como sangramento, fraqueza, infecção) ou emergências metabólicas/oncológicas inexplicáveis ??(por exemplo, síndrome de lise tumoral, hiperleucocitose).

Pacientes com suspeita de LMA devem ser encaminhados com urgência para avaliação e tratamento especializado.

Devem ser avaliados: Hemograma, análise bioquímica do sangue, Mielograma, Imunofenotipagem e cariótipo da medula óssea, FISH ou teste molecular especifico.

O diagnóstico de LMA é baseado na infiltração da medula óssea ou sangue periférico por ≥20% de blastos que manifestam características morfológicas, citoquímicas, imunofenotípicas e citogenéticas/moleculares específicas.

Em alguns casos, mesmo com infiltração de medula óssea ou sangue periférico <20%, a LMA pode ser diagnosticada pela presença de sarcoma mieloide (infiltração mieloide em outros tecidos) ou anormalidades cromossômicas e/ou moleculares específicas: inv(16), t(16;16), t( 8;21) e t(15;17) ou rearranjo do gene PML-RARA.

Classificação

Em 2001, como parte de um esforço para integrar avanços no diagnóstico e manejo da LMA, a Organização Mundial da Saúde (OMS) introduziu um novo sistema de classificação que se distingue pela incorporação de informações genéticas com morfologia, imunofenótipo e apresentação clínica para definir seis principais entidades patológicas:

- LMA com anormalidades genéticas recorrentes;

- LMA com características relacionadas à mielodisplasia;

- LMA relacionada à terapia;

- LMA não especificado de outra forma;

- Sarcoma mieloide;

- Proliferação mieloide relacionada à síndrome de Down

As entidades provisórias LMA com mutação NPM1 e LMA com CEBPA mutada foram introduzidas como parte da revisão de 2008, enquanto LMA com BCR-ABL1 e LMA com mutação RUNX1 foram introduzidas como parte da revisão de 2016.

A leucemia promielocítica aguda (LPA) é uma síndrome leucêmica distinta que representa uma emergência médica que deve ser identificada e tratada prontamente. O tratamento da LPA difere significativamente de outras formas de LMA. Patogênese, apresentação clínica e tratamento de APL são discutidos separadamente.

Estratificação de risco

A avaliação precisa do prognóstico é central para o manejo da LMA. Ao estratificar os pacientes de acordo com seu risco de resistência ao tratamento ou mortalidade relacionada ao tratamento, os fatores prognósticos ajudam o médico a decidir entre a intensidade do tratamento, a quimioterapia de consolidação ou o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, ou mais fundamentalmente na escolha entre terapias estabelecidas ou experimentais.

De acordo com as alterações genético-moleculares, três categorias podem ser definidas para a LMA: favorável, intermediário e desfavorável

Tratamento

Metas de tratamento

Os objetivos do cuidado devem ser determinados em uma decisão compartilhada pelos médicos e pelo paciente, com a contribuição de seus familiares. A discussão deve reconhecer que a LMA será uma doença fatal para a maioria dos pacientes, mas enfatizar os benefícios do tratamento para resultados de curto e longo prazo. Os objetivos são influenciados pela aptidão médica, idade, valores e preferências pessoais e características prognósticas das células leucêmicas.

Alcançar uma remissão completa (RC: <5 por cento de células blásticas na medula óssea e eliminação completa de blastos no sangue) é uma meta apropriada para a maioria dos pacientes com LMA, uma vez que atingir RC está associado ao prolongamento da sobrevida, melhor qualidade de vida, e é necessário para a cura da LMA.

Para alguns pacientes, o tratamento com a intenção de alcançar RC (ou mesmo modificar o curso da doença) pode ser desaconselhável devido à idade avançada, debilidade, problemas médicos coexistentes e/ou tratamento prévio.

Tipos de tratamento

Tratamento de alta intensidade

A base da terapia de indução consiste no regime "3 + 7", que combina 7 dias de citarabina em infusão contínua com 3 dias de antraciclina.

Uma terapia direcionada pode ser adicionada ao regime de indução para pacientes cuja leucemia inclui mutações específicas, como incluir midostaurina para LMA com mutação FLT3 e ivosidenib ou enasidenib para tratamento de LMA com mutações de IDH1 e IDH2, respectivamente.

Dependendo da idade, seleção de pacientes e várias características prognósticas, 60 a 80 por cento dos adultos mais jovens atingem uma RC com esses regimes, mas apenas cerca de um terço dos pacientes em geral são curados da LMA.

Terapia de baixa intensidade

Para pacientes que são incapazes de tolerar a terapia intensiva de indução de remissão, terapias de baixa intensidade podem controlar a doença, prolongar a sobrevida e diminuir os sintomas. As terapias de menor intensidade incluem agentes direcionados para pacientes com mutações específicas, agentes hipometilantes (por exemplo, azacitidina, decitabina), que são frequentemente combinados com venetoclax ou vários agentes direcionados 

Em casos de remissão completa após terapia de indução, o médico hematologista deve determinar a terapia de consolidação pós-remissão a ser instituída. Entre as opções estão o uso de 3-4 ciclos de Doses altas de citarabina seguidas de transplante de medula óssea autólogo ou alogênico (TMO).

Referências:

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016
2. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129:424.
3. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv 2020
4. https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia - acessado em 23/05/2022

Texto elaborado pela Dra. Patricia Miki Yamamoto, médica Hematologista da equipe BIO SANA’S de hematologia e transplante de medula óssea e do Hospital Leforte da rede DASA